一、體外診斷試劑注冊(cè)的相關(guān)法律規(guī)定:

1、《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》

第四條　體外診斷試劑注冊(cè)是食品藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)注冊(cè)申請(qǐng)人的申請(qǐng)，依照法定程序，對(duì)其擬上市體外診斷試劑的安全性、有效性研究及其結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以決定是否同意其申請(qǐng)的過程。

第十條　體外診斷試劑注冊(cè)申請(qǐng)人和備案人應(yīng)當(dāng)建立與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的質(zhì)量管理體系，并保持有效運(yùn)行。  

第十二條　體外診斷試劑產(chǎn)品研制包括：主要原材料的選擇、制備，產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的確定，產(chǎn)品技術(shù)要求的擬訂，產(chǎn)品穩(wěn)定性研究，陽(yáng)性判斷值或者參考區(qū)間確定，產(chǎn)品分析性能評(píng)估，臨床評(píng)價(jià)等相關(guān)工作。

申請(qǐng)人或者備案人可以參考相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行產(chǎn)品研制，也可以采用不同的實(shí)驗(yàn)方法或者技術(shù)手段，但應(yīng)當(dāng)說明其合理性。

第十三條　申請(qǐng)人或者備案人申請(qǐng)注冊(cè)或者辦理備案，應(yīng)當(dāng)遵循體外診斷試劑安全有效的各項(xiàng)要求，保證研制過程規(guī)范，所有數(shù)據(jù)真實(shí)、完整和可溯源。  

第二十二條　申請(qǐng)人或者備案人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、臨床評(píng)價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)資料，擬訂產(chǎn)品技術(shù)要求。

產(chǎn)品技術(shù)要求主要包括體外診斷試劑成品的性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法，其中性能指標(biāo)是指可進(jìn)行客觀判定的成品的功能性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)。

第四十九條　對(duì)于已受理的注冊(cè)申請(qǐng)，有下列情形之一的，食品藥品監(jiān)督管理部門作出不予注冊(cè)的決定，并告知申請(qǐng)人：

（一）申請(qǐng)人對(duì)擬上市銷售體外診斷試劑的安全性、有效性進(jìn)行的研究及其結(jié)果無法證明產(chǎn)品安全、有效的；

（二）注冊(cè)申報(bào)資料虛假的；

（三）注冊(cè)申報(bào)資料內(nèi)容混亂、矛盾的；

（四）注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容與申報(bào)項(xiàng)目明顯不符的；

（五）不予注冊(cè)的其他情形。

2、《體外診斷試劑質(zhì)量管理體系考核實(shí)施規(guī)定（試行）》  

3、《體外診斷試劑生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則（試行）》  

4、《體外診斷試劑研制情況現(xiàn)場(chǎng)核查要求》

為了規(guī)范體外診斷試劑的注冊(cè)，核實(shí)體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料的真實(shí)性，對(duì)體外診斷試劑研制情況進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查。保證上市醫(yī)療器械的安全、有效。

二、相關(guān)因素：  

硬件設(shè)施：環(huán)境、設(shè)施、設(shè)備、儀器等

軟件設(shè)施：組織機(jī)構(gòu)、制度、人員、文件與記錄控制、設(shè)計(jì)控制、過程驗(yàn)證、物料采購(gòu)等

三、常見問題及解決方案  

1、制度與執(zhí)行：是否建立了與研制質(zhì)量管理有關(guān)的制度及其執(zhí)行情況。

常見問題：質(zhì)量管理體系制度是建立了，但沒有真正得到執(zhí)行。

案例：某一報(bào)批產(chǎn)品作穩(wěn)定性考察時(shí)，按常識(shí)其記錄吸收值已經(jīng)超出儀器測(cè)量范圍，按理需檢驗(yàn)人、審核人及批準(zhǔn)人。（涉及數(shù)據(jù)真實(shí)性、人員是否有專業(yè)背景？）

引申出的問題：人員是否經(jīng)上崗培訓(xùn)、培訓(xùn)是否到位？

解決方案：加強(qiáng)人員培訓(xùn)，保持各項(xiàng)制度得到有效執(zhí)行。

2、研制人員：研制人員是否具有研制該申請(qǐng)品種的專業(yè)背景及經(jīng)歷。  

常見問題1：研發(fā)人員不具備相關(guān)醫(yī)學(xué)專業(yè)背景。

在產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)過程由于未了解目前國(guó)家相關(guān)臨床發(fā)展動(dòng)態(tài)導(dǎo)到開發(fā)出來產(chǎn)品無法滿足臨床使用要求。

案例：某產(chǎn)品用于檢測(cè)血中相關(guān)物質(zhì)指標(biāo)，然而由于這項(xiàng)指標(biāo)與某疾病相關(guān)性不高并非醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的指標(biāo)，最后沒通過注冊(cè)審評(píng)。

解決方案：產(chǎn)品開發(fā)前進(jìn)行可行性論證。

常見問題2：研發(fā)人員不具備相關(guān)方法學(xué)專業(yè)背景

案例：某方法用于測(cè)量血液中總蛋白含量，研制資料顯示用血紅蛋白作為干擾物質(zhì)且得出結(jié)果是對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果沒影響。（1、研究人員沒有的方法學(xué)相關(guān)知識(shí)。2、數(shù)據(jù)真實(shí)性問題？）

解決方案：提高研制人員專業(yè)技術(shù)水平，進(jìn)行職業(yè)道德教育。

3：試劑性能參數(shù)規(guī)定不合理

因試劑性能參數(shù)沒有統(tǒng)一的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。因此，部分企業(yè)為了通過注冊(cè)審評(píng)在制定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)放寬對(duì)精密性的要求。

常見問題1：某測(cè)量血液中某金屬離子濃度檢測(cè)試劑盒，其參考值范圍是136-146mmol/L,然而產(chǎn)品規(guī)定批內(nèi)精密性CV≤5%，批間精密性CV≤15%，精密性規(guī)定明顯不合理，對(duì)產(chǎn)品使用安全性造成隱患。

常見問題2：對(duì)同一試劑性能參數(shù)使用了不同的計(jì)算方法。如某肌肝測(cè)定試劑盒規(guī)定：批內(nèi)精密性為變異系數(shù)CV≤5%，批間精密性為相對(duì)偏差（R）≤10%，批內(nèi)精密性用相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差表示，批間用相對(duì)偏差表示，其中也隱含著放寬對(duì)精密度的要求。

解決方案：由于批內(nèi)精密性及批間精密性是由生產(chǎn)過程中分析測(cè)試所得，不但反應(yīng)生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性同時(shí)也可反應(yīng)不同批原料之間質(zhì)量差異性。因此在生廠過程中若出現(xiàn)偏差過大，首先應(yīng)考慮的是工藝穩(wěn)定性或不同批次原材料的質(zhì)量差異，而不是放寬對(duì)參數(shù)值的規(guī)定。

4、量值溯源問題  

計(jì)量學(xué)溯源性：通過一條具有規(guī)定不確定度的不間斷比較鏈，使測(cè)量結(jié)果或測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)的值能與規(guī)定的參考標(biāo)準(zhǔn)，通常是與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)系起來的特性。

案例：部分企業(yè)的質(zhì)控品、校準(zhǔn)品未能明確其溯源，這就使質(zhì)控品和校準(zhǔn)品的質(zhì)量難以保證。因此，試劑盒測(cè)定結(jié)果也無法得到保證。

解決方案：做好量值溯源工作，細(xì)化質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的選擇、制備、定值過程。（檢測(cè)中使用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，建立臺(tái)帳及使用記錄。記錄其來源、批號(hào)、效期、溯源途徑（或靶值轉(zhuǎn)換方法）、主要技術(shù)指標(biāo)、保存狀態(tài)等信息。定期復(fù)驗(yàn)其性能并保存記錄。）

5、原材料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)不能達(dá)到控制其質(zhì)量目的  

案例：部分企業(yè)抗體內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中只簡(jiǎn)單規(guī)定蛋白濃度而未規(guī)定抗體的分子量及純度、效價(jià)檢測(cè)項(xiàng)目，這樣的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)根本無法達(dá)到控制抗體質(zhì)量目的，最終生產(chǎn)出來產(chǎn)品質(zhì)量也無法得到保障。

解決方案：一般情況下，主要生物原材料常規(guī)檢驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)為外觀、純度和分子量、蛋白濃度、效價(jià)、功能性實(shí)驗(yàn)等。企業(yè)應(yīng)針對(duì)這些項(xiàng)目對(duì)原材料相應(yīng)參數(shù)做出規(guī)定以確保最終產(chǎn)品質(zhì)量。

6、企業(yè)未配備質(zhì)量檢測(cè)相關(guān)儀器設(shè)備

《體外診斷試劑生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則（試行）》第七十條規(guī)定：對(duì)不具備檢測(cè)能力的外購(gòu)物料，企業(yè)應(yīng)制定驗(yàn)收規(guī)程。可以委托檢驗(yàn)或試樣方式進(jìn)行驗(yàn)證。因此，部分企業(yè)直接將購(gòu)進(jìn)物料以試樣方法進(jìn)行驗(yàn)證（有些廠家連抗體質(zhì)量也未進(jìn)行檢驗(yàn)）。無法對(duì)物料相關(guān)質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行考查，許多質(zhì)量問題也因此產(chǎn)生。另外，使用試樣方法進(jìn)行驗(yàn)證無法對(duì)因儀器設(shè)備性能原因產(chǎn)生的質(zhì)量問題進(jìn)行排查。

7、研制設(shè)備、儀器：

常見問題：

1、設(shè)備、儀器沒有檢定或校驗(yàn)記錄、使用沒記錄。

2、儀器性能達(dá)不到研制所需，如某產(chǎn)品生產(chǎn)灌裝過程中計(jì)量達(dá)不到要求。

解決方案：定期進(jìn)行儀器檢定或校驗(yàn)，并加以記錄。購(gòu)賣儀器設(shè)備時(shí)應(yīng)對(duì)設(shè)備型號(hào)、性能進(jìn)行論證能否滿足生產(chǎn)、研究所需。

8、檢驗(yàn)原始記錄：

常見問題：檢驗(yàn)原始記錄不真實(shí)。

案例1：某產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果，跟據(jù)檢驗(yàn)原理其檢測(cè)結(jié)果吸光度應(yīng)該降低，在方法學(xué)驗(yàn)證中吸光值卻是增加，結(jié)論是方法可行。

案例2：某酶法檢測(cè)試劑盒，其開瓶穩(wěn)定性規(guī)定為28天，然而跟據(jù)經(jīng)驗(yàn)開瓶后一周其酶活力就基本下降到無法檢測(cè)水平。其申報(bào)資料中卻規(guī)定28天的開瓶穩(wěn)定性且提供了穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

9、試制原始記錄：

試驗(yàn)研制方案及其變更、試驗(yàn)研制記錄的時(shí)間、試驗(yàn)操作者簽名是否與申報(bào)資料一致；

工藝研究及其確定工藝的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、時(shí)間是否與申報(bào)資料一致；

對(duì)配合試劑使用的定標(biāo)質(zhì)控品等是否符合要求；

供穩(wěn)定性研究和注冊(cè)檢驗(yàn)等所用樣品的試制，臨床試驗(yàn)用產(chǎn)品的制備等各項(xiàng)研制記錄與申報(bào)資料是否一致；

臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)與申報(bào)資料是否一致。